Очередной переворот в Мексике вынуждает агента Сэндса применять свои навыки, юлить и хитрить ради выполнения миссии – спасения жизни нынешнего президента. Американец не желает марать руки, подставлять собственную шкуру под пули ради политика. Знающие осведомители предлагают Сэндсу услуги отличного помощника. Отличным аргументом агента ЦРУ является компромат на вероятного зачинщика атаки. Эль Марьячи вздрагивает, узнав о причастности наркокартеля Баррильо к готовящемуся покушению.

Однажды мужчина упустил шанс отомстить убийце жены, а столь заманчивая возможность поквитаться еще манит его. Гитарист принимает предложение хитрого агента. Убийца соглашается работать с проверенными людьми, потому вскоре вызывает помощницу, Каролину и других знаменитых коллег. «Однажды в Мексике: Отчаянный 2» посвящен изысканной мести печального музыканта своему кровному врагу. Плеяда отчаянных мексиканских мстителей ловко сражается против беззакония всесильного наркобарона. Перестрелки, поцелуи и колоритная музыка разжигают их жажду победы над подлым преступником. Мексика содрогается от погонь, кровь окрашивает дороги багряными цветами, а Эль Марьячи готовится нанести решающий удар.